Un estudio reciente llevado a cabo por un equipo de investigación alemán-austríaco, dirigido por el Instituto Leibniz de Investigación de Productos Naturales y Biología de Infecciones – Instituto Hans Knöll (Leibniz-HKI), ha puesto de manifiesto un mecanismo frecuentemente pasado por alto en la regulación genética que podría estar detrás del fracaso de los tratamientos antifúngicos en la clínica. Este trabajo, publicado en la revista Nucleic Acids Research, se centra en el hongo Aspergillus fumigatus, causante de infecciones potencialmente mortales, especialmente en personas inmunocomprometidas.
La identificación de cambios en el ARN fúngico permitirá una mejor comprensión de los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de resistencia y de las defensas del hongo frente a los fármacos. Aunque es ampliamente conocido que las bacterias están desarrollando una resistencia creciente a los antibióticos, la resistencia de los patógenos fúngicos a los antimicóticos es un problema igualmente crítico, aunque menos destacado en el debate público. Este fenómeno se ve exacerbado por el uso masivo de ingredientes activos similares en la agricultura.
Las estadísticas son alarmantes: más de mil millones de infecciones y aproximadamente 3.75 millones de muertes al año hacen de las infecciones fúngicas una amenaza significativa para la salud humana, con una tendencia en aumento. Actualmente, el tratamiento de estas infecciones se basa en un número limitado de grupos de sustancias activas médicas, como los equinocandinas, polienos, azoles o el molécula sintética fluorocitosina.
El equipo liderado por Matthew Blango, encargado de un grupo de investigación junior en el Leibniz-HKI, se centró en el modo de acción conocido de la fluorocitosina sobre A. fumigatus para investigar el desarrollo de la resistencia fúngica. El ácido ribonucleico, o ARN, se encuentra en todos los organismos vivos y regula el almacenamiento, transmisión y utilización de la información genética, incluida la producción de proteínas. Existen diferentes tipos de ARN, cada uno con funciones específicas. Por ejemplo, el ARN de transferencia (tRNA) actúa como un adaptador que traduce el código genético del ARN mensajero (mRNA) en un producto funcional (proteína) en el ribosoma.
Revolución en la investigación del ARN
La investigación sobre el ARN está experimentando una pequeña revolución, ya que numerosas funciones de control de las moléculas de ARN, incluidas las que se producen entre diferentes organismos, aún no se conocen bien. Todos los cambios químicos en el ARN dentro de la célula conforman el epitranscriptoma, que a menudo actúa como un regulador para ajustar la expresión genética. Durante este proceso, la célula lee las instrucciones para la producción de una proteína a partir de la secuencia de ADN de un gen y las implementa, lo que permite que la célula funcione y reaccione ante su entorno.
Este conocimiento fundamental sobre el funcionamiento del ARN permitió a los investigadores encontrar un punto de partida preciso para estudiar el papel de las modificaciones en la biología fúngica. En el estudio, el equipo examinó primero la enzima Mod5 en el hongo A. fumigatus, que juega un papel importante en la modificación del tRNA. Estos cambios químicos en el tRNA ayudan a la célula a producir correctamente proteínas que son cruciales para su funcionamiento.
El investigador Alexander Bruch señala que, en un primer paso, se eliminó la enzima Mod5 del hongo, lo que provocó que el organismo respondiera negativamente al estrés y activara un sistema de protección denominado control de vías cruzadas en una etapa temprana. Este sistema se activa normalmente cuando la célula está bajo estrés, por ejemplo, durante la inanición o la administración de medicamentos.
La investigación también identificó una nueva proteína llamada NmeA, que es estimulada por este sistema de protección y ayuda al hongo a transportar sustancias nocivas fuera de la célula, permitiendo así su supervivencia ante el agente antifúngico fluorocitosina. Según Blango, «hemos podido demostrar que proteínas como NmeA ayudan al hongo a evadir el tratamiento farmacológico y ofrecen una opción para volverse temporalmente resistente a los fármacos antifúngicos». Aunque los hallazgos son prometedores, el equipo subraya que todavía se encuentran en las etapas iniciales de la investigación en este ámbito.
