La malaria sigue siendo una de las principales preocupaciones de salud pública a nivel mundial, siendo el Plasmodium falciparum responsable de la forma más peligrosa de la enfermedad y de las infecciones más letales. La capacidad de este parásito para desarrollar resistencia a los tratamientos actuales subraya la urgencia de identificar nuevos objetivos moleculares que permitan combatirlo de manera efectiva.
En este contexto, un reciente estudio liderado por el grupo de investigación Nanomalaria del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal) ha descubierto una posible vulnerabilidad en P. falciparum al inducir la agregación de proteínas dentro del parásito. Los investigadores lograron inducir la sobreexpresión de un segmento específico de una proteína intrínsecamente desordenada, lo que afectó significativamente el crecimiento del parásito. Este trabajo, publicado en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, podría abrir la puerta a nuevas estrategias antimaláricas que apunten al sistema de plegamiento de proteínas del parásito.
Identificando una vulnerabilidad en los parásitos de la malaria
La investigación se centra en el concepto de agregación de proteínas, que se refiere a la acumulación de proteínas mal plegadas o no plegadas en grupos insolubles. En los seres humanos, este proceso se asocia con varias enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, donde las proteínas agregadas interrumpen las funciones celulares y conducen a la muerte celular.
Normalmente, la agregación de proteínas es contrarrestada por chaperonas moleculares y sistemas proteasomales que mantienen la proteostasis, un equilibrio celular esencial que regula la síntesis, el plegamiento y la degradación de proteínas. Sin embargo, en P. falciparum, la situación es particularmente intrigante. Por un lado, el parásito posee una red de proteostasis robusta, adaptada para sobrevivir a los intensos cambios metabólicos y condiciones de estrés que enfrenta durante su ciclo de vida, tanto dentro de su vector, los mosquitos del género Anopheles, como en el hospedador humano.
No obstante, de manera contradictoria, las proteínas de P. falciparum son altamente propensas a la agregación. A pesar de su genoma relativamente pequeño y un proteoma eficiente, la alta predisposición a la agregación en este organismo puede reflejar una compensación evolutiva entre funcionalidad e inestabilidad. Esta propiedad puede conferir al parásito ventajas adaptativas específicas, como ayudar en la protección de proteínas o facilitar la formación de agregados relacionados con el estrés que le permiten sobrevivir en entornos hostiles, como la fiebre en el hospedador humano y el estrés oxidativo en las células infectadas.
Ante este complejo escenario proteómico, los investigadores exploraron si un aumento inducido de una proteína altamente abundante y propensa a la agregación, como la ubiquitina-ligasa PfUT, podría desplazar el proteoma del parásito hacia un estado de agregación que sobrepasara su maquinaria de control de proteostasis, llevando a una disminución en su viabilidad.
“Al sobreexpresar un segmento desordenado de PfUT en P. falciparum, interrumpimos este frágil equilibrio, desencadenando un estrés proteotóxico y reduciendo el crecimiento del parásito. Sin embargo, a pesar de las alteraciones observadas en la proteostasis, los parásitos no fueron eliminados por la agregación aumentada de esta proteína en particular, lo que demuestra su capacidad para controlar un proteoma altamente propenso a la agregación”, explica Yunuen Avalos-Padilla, primer autor del estudio.
En otras palabras, al abrumar el sistema de proteostasis del parásito, los investigadores pudieron comprometer su supervivencia, aunque Plasmodium podría eventualmente recuperarse. Este descubrimiento identifica un aspecto novedoso y potencialmente explotable de la biología del parásito: su susceptibilidad a las perturbaciones en el control de la agregación de proteínas. Las estrategias terapéuticas que amplifiquen el mal plegamiento de ciertas proteínas clave o bloqueen la capacidad del parásito para responder a la agregación podrían, por tanto, ofrecer una nueva línea de ataque eficaz.
En palabras de Fernández-Busquets, “este estudio no solo destaca una vulnerabilidad clave en el sistema de gestión de proteínas internas de Plasmodium falciparum, sino que también posiciona el control de la agregación de proteínas como un objetivo prometedor para la intervención antimalárica. Al profundizar en nuestra comprensión de los mecanismos de proteostasis del parásito, podemos desbloquear nuevas vías para combatir una de las enfermedades infecciosas más persistentes del mundo”.
Sin embargo, pasar de los hallazgos de laboratorio a la aplicación clínica requiere un trabajo adicional. Los estudios futuros necesitarán elucidar las interacciones moleculares precisas involucradas y determinar si vulnerabilidades similares existen en diferentes etapas del ciclo de vida del parásito. Además, cualquier compuesto desarrollado para explotar este mecanismo deberá evaluarse cuidadosamente para asegurar su selectividad y seguridad.
