Uno de los grandes misterios biológicos del cuerpo humano es cómo cientos de proteínas complejas, muchas de las cuales son cruciales para el funcionamiento normal del organismo, logran adquirir su forma final y correcta. Este proceso, que involucra un código especial escrito con carbohidratos en las propias proteínas, es conocido como el «glyco-code». Esta temática fue el eje central de la vida del profesor Daniel Hebert, experto en bioquímica y biología molecular de la Universidad de Massachusetts Amherst. Lamentablemente, Hebert falleció este pasado invierno, dejando tras de sí un legado invaluable que, junto a sus coautores, se ha plasmado en un exhaustivo artículo publicado en Nature Reviews Molecular Cell Biology.
Durante años, la comunidad científica consideró que el único código que regía la vida era el ADN, y que todo se derivaba de la combinación de sus cuatro bloques fundamentales: A, C, G y T. Sin embargo, en las últimas décadas ha quedado claro que existen otros códigos en juego, especialmente en la construcción de proteínas secretadas intrincadamente dobladas, que se producen en el retículo endoplásmico (RE), un compartimento membranoso donde comienza el proceso de plegado.
Alrededor de 7,000 proteínas diferentes, aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas en el genoma humano, maduran en el RE. Estas proteínas secretadas, agrupadas bajo el término «secretoma», son responsables de funciones esenciales que van desde la actividad enzimática hasta el sistema inmunológico y digestivo, y su correcta formación es vital para el funcionamiento normal del cuerpo humano.
El papel de los chaperones en el plegado proteico
Los chaperones, moléculas especiales que ayudan a las proteínas a adoptar su forma funcional final, desempeñan un rol crucial en este proceso. También tienen la capacidad de identificar proteínas que no se han plegado correctamente, dándoles una segunda oportunidad para replegarse adecuadamente o, si están demasiado dañadas, marcándolas para su destrucción antes de que causen estragos en la salud.
Sin embargo, el sistema de chaperones, que forma parte del departamento de control de calidad de la célula, puede fallar. Cuando esto ocurre, las consecuencias pueden ser devastadoras, dando lugar a enfermedades que van desde la enfisema y la fibrosis quística hasta el Alzheimer, todas ellas relacionadas con errores en la producción celular de proteínas.
Kevin Guay, el último estudiante de posgrado de Hebert y primer autor del nuevo artículo, explica que «el RE es un entorno increíblemente desordenado y caótico». Durante su vida, Hebert documentó cómo los chaperones relacionados con carbohidratos dirigen el proceso de plegado de proteínas y las guían hacia sus ubicaciones finales. Se ha descubierto que estos chaperones dependen de moléculas de azúcar, conocidas como N-glicanos, que se unen de manera específica a lugares concretos en las proteínas.
Guay ilustra esta relación señalando que «los N-glicanos funcionan como un código postal, utilizando el glyco-code como una dirección para entregar un paquete». En investigaciones previas, Guay mostró cómo una enzima llamada UGGT utiliza N-glicanos para «etiquetar» proteínas mal plegadas, permitiendo que los chaperones intenten corregir el error o, si es imposible, marcarlas para su eliminación.
El artículo actual es una revisión exhaustiva que detalla el mecanismo responsable de etiquetar proteínas con N-glicanos, el papel que desempeñan los lectinas (chaperones específicos que pueden leer el glyco-code) en el movimiento de las proteínas hacia su ubicación final, y la forma en que las proteínas correctamente dobladas finalmente abandonan el RE celular hacia su destino final.
Guay concluye que «el mundo de los chaperones se ha centrado principalmente en las proteínas como portadoras de información». Este nuevo artículo representa un cambio de paradigma al mostrar, con un nivel de detalle sin precedentes, cómo los chaperones se unen a los N-glicanos, cómo se adjuntan esos N-glicanos y cómo la proteína con su N-glicano avanza a través del RE. La correcta colocación de los N-glicanos se presenta como un factor crucial para la maduración de cada proteína específica, lo que subraya la importancia de continuar el trabajo de Hebert para comprender el sistema de chaperones en su totalidad, especialmente si se desea abordar las enfermedades que pueden surgir de proteínas mal plegadas.
