Desde su descubrimiento en la década de 1990, la proteína de muerte celular programada 1, conocida como PD-1, se ha considerado un objetivo clave en los tratamientos contra el cáncer. Este receptor «checkpoint», que se encuentra a menudo en la superficie de las células del sistema inmunológico, actúa como un interruptor que impide que las células inmunitarias ataquen otras células del organismo.
Tras su descubrimiento, que revolucionó la oncología y otorgó el Premio Nobel en 2018, los investigadores desarrollaron nuevos fármacos para bloquear el PD-1 y permitir que el sistema inmunológico del cuerpo combata el cáncer. Sin embargo, los tratamientos que aprovechan esta proteína solo son efectivos en una pequeña fracción de los pacientes oncológicos, lo que subraya la necesidad de profundizar en la comprensión del funcionamiento del PD-1. Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre las funciones del PD-1 proviene de estudios realizados en ratones, basándose en la suposición de que la biología de los roedores y la de los humanos operan de manera similar.
Descubrimientos recientes en la investigación del PD-1
Investigadores de la Universidad de California en San Diego, en colaboración con la Academia China de Ciencias, han descubierto que esta suposición puede ser errónea. En una evaluación exhaustiva del PD-1 que incluyó novedosos análisis bioquímicos, modelado animal y un nuevo mapa evolutivo que rastrea el PD-1 a lo largo de millones de años, los científicos encontraron que el PD-1 en los ratones es significativamente más débil que su versión humana.
El estudio, liderado por el científico asistente Takeya Masubuchi, reveló varias características previamente desconocidas del PD-1, incluyendo un «motivo» —una secuencia específica de aminoácidos— que difiere notablemente entre roedores y humanos. Según Enfu Hui, profesor asociado de la Escuela de Ciencias Biológicas, «nuestro trabajo descubre características inesperadas y específicas de cada especie del PD-1, con implicaciones para el desarrollo de mejores modelos preclínicos».
Los resultados del estudio se publicaron el 3 de enero de 2025 en la revista Science Immunology. Masubuchi agregó que, «aunque muchas proteínas en ratones y humanos tienen secuencias similares, los receptores del sistema inmunológico a menudo muestran diferencias más marcadas». Esto indica que las variaciones en la secuencia pueden conducir a diferencias funcionales en los receptores de puntos de control inmunológico entre especies.
En su análisis, los investigadores también examinaron el impacto de la «humanización» del PD-1 en ratones, reemplazando el PD-1 de los roedores con la versión humana. Los resultados mostraron que esta humanización interrumpió la capacidad de las células inmunitarias (células T) para combatir tumores. «Este estudio demuestra que a medida que avanza la ciencia, necesitamos comprender rigurosamente los sistemas modelo que utilizamos para desarrollar medicamentos», afirmó el profesor Jack Bui. «Descubrir que los roedores podrían ser excepcionales en términos de actividad del PD-1 nos obliga a repensar cómo administrar medicamentos a las personas».
Los investigadores también trabajaron junto al profesor Zhengting Zou y sus colegas de la Academia China de Ciencias para rastrear las diferencias entre el PD-1 humano y el de los roedores a lo largo del tiempo. Descubrieron que hubo una caída significativa en la actividad del PD-1 ancestral de los roedores hace aproximadamente 66 millones de años, después del evento de extinción masiva Cretácico-Paleógeno, que acabó con los dinosaurios no aviares. Este análisis reveló que el PD-1 en los roedores es excepcionalmente débil entre todos los vertebrados, lo que podría atribuirse a adaptaciones ecológicas especiales para escapar de patógenos específicos de los roedores.
En palabras de Hui, «los ancestros de los roedores sobrevivieron al evento de extinción, pero su actividad de receptores inmunitarios podría haberse alterado como consecuencia de la adaptación a nuevos desafíos ambientales». Los futuros estudios evaluarán el impacto del PD-1 en la actividad antitumoral de las células T en un contexto humanizado a través de diversos tipos de tumores.
