Un nuevo estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine ha revelado el papel crucial que desempeña una pequeña modificación química en el ARN mensajero (ARNm), conocida como m6A, en la respuesta de las células al estrés. Este hallazgo, publicado en la revista Cell, no solo aclara aspectos fundamentales de la biología celular, sino que también podría tener implicaciones clínicas, dado que esta modificación se está convirtiendo en un objetivo de una nueva clase de tratamientos contra el cáncer.
El ARN mensajero es la molécula que transporta las instrucciones genéticas necesarias para la producción de proteínas. A menudo, el ARNm presenta la modificación m6A, que actúa como una especie de «etiqueta de eliminación». Se ha observado que los ARNm relacionados con la supervivencia celular y las respuestas al estrés contienen una cantidad significativamente mayor de m6A en comparación con los ARNm promedio. En condiciones normales, esta etiqueta facilita la degradación de estos ARNm, manteniendo los niveles de proteínas relacionadas con la respuesta al estrés bajos.
Descubrimientos clave sobre el m6A
Los investigadores han descubierto que el m6A activa la degradación del ARNm mientras este es leído por el ribosoma, la maquinaria celular que traduce las instrucciones presentes en el ARNm en proteínas específicas. El ribosoma no solo lee el ARNm, sino que también busca la modificación m6A en la molécula, asegurándose de que los ARNm que contienen esta modificación sean dirigidos a la degradación. Sin embargo, este proceso se detiene cuando la célula está bajo estrés, lo que permite que los ARNm relacionados con la respuesta al estrés se acumulen y produzcan proteínas que ayudan a la recuperación celular.
El autor principal del estudio, el Dr. Samie Jaffrey, destaca que estos hallazgos transformarán la comprensión sobre el papel del m6A en las respuestas al estrés celular y en el cáncer. Aunque se conoce desde la década de 1970 que los ARNm a menudo contienen m6A, su importancia ha comenzado a ser más evidente en los últimos años, y muchas preguntas fundamentales aún requieren respuesta.
Los investigadores inicialmente sospecharon que existía alguna vía celular que desactivaba el efecto de degradación del m6A durante el estrés celular. Para identificar este «interruptor», revisaron una extensa base de datos pública que documenta cómo cambian los niveles de ARNm en las células tras ser expuestas a diversos compuestos químicos. Descubrieron que las células expuestas a compuestos que inhiben los ribosomas presentaban niveles inusualmente altos de ARNm que contenía m6A, lo que implicó al ribosoma en el proceso de degradación de estos ARNm.
Este descubrimiento condujo a una serie de hallazgos inesperados: se observó que el ribosoma se detiene al encontrar un m6A en un ARNm. En condiciones celulares normales, otro ribosoma puede unirse al mismo ARNm antes de que el primero pase el m6A, lo que provoca una colisión entre ambos. Estos «accidentes» son eventos significativos que atraen proteínas que reconocen el m6A, iniciando así la eliminación del ARN. Así, se evita que las proteínas de respuesta al estrés codificadas por los ARNm modificados con m6A se produzcan en condiciones normales.
En cambio, durante periodos de estrés celular, cuando la actividad ribosomal suele disminuir, hay menos ribosomas disponibles para colisionar. Como resultado, los ARNm que contienen m6A pueden acumularse y convertirse en proteínas de respuesta al estrés. El Dr. Jaffrey señala que este camino de m6A ayuda a suprimir las respuestas al estrés en las células, y el ribosoma juega un papel crítico como interruptor que apaga esta supresión durante el estrés celular.
Las implicaciones de estos hallazgos son relevantes para las terapias contra el cáncer. Los tratamientos emergentes que inhiben METTL3, la enzima responsable de la formación de m6A en los ARNm, están siendo probados en ensayos clínicos. Este estudio sugiere que estos fármacos podrían inducir la expresión de proteínas de respuesta al estrés, las cuales son conocidas por bloquear el crecimiento de ciertas células cancerosas. Según el Dr. Jaffrey, este nuevo descubrimiento podría ayudar a predecir qué tipos de cáncer responderán a los inhibidores de METTL3, facilitando la identificación de pacientes que se beneficiarán más de esta terapia.
