Investigadores del Instituto Kennedy de Reumatología de la Universidad de Oxford, en colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de Estados Unidos y la Universidad de Montreal, han desarrollado una innovadora terapia de células T con receptores duales que promete mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos contra el cáncer. Este avance, publicado en la revista Cell, se centra en la ingeniería de células T para que expresen tanto un Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) como un Receptor de Células T (TCR), lo que mejora su capacidad para distinguir entre tejidos cancerosos y sanos, un desafío importante en la actual inmunoterapia.
Los tratamientos que utilizan el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer han mostrado avances significativos en la supervivencia de los pacientes en los últimos años, destacándose la terapia con células T CAR. Este tratamiento consiste en extraer las células T del paciente, modificarlas en laboratorio para que expresen un receptor especial que reconoce una proteína tumoral y, posteriormente, reinfusionarlas en el paciente para que destruyan las células cancerosas.
Desafíos en la Terapia CAR T
A pesar de los prometedores resultados en el tratamiento de cánceres hematológicos, las células T CAR han tenido dificultades para atacar tumores sólidos. Esto se debe a que los CARs no logran diferenciar eficazmente entre las células tumorales y las células sanas que expresan la misma proteína objetivo. Esta limitación es especialmente crítica en el tratamiento de tumores sólidos, donde los tejidos sanos circundantes son vitales para la supervivencia del paciente.
Por otro lado, las células T naturales con TCRs son más eficaces para discriminar entre células tumorales y sanas. Sin embargo, las terapias basadas en TCR suelen presentar una efectividad limitada contra los tumores. Para abordar estas limitaciones, los investigadores trabajaron en la combinación de ambos enfoques.
Sooraj Achar, estudiante de posgrado en el NIH/Oxford, y el Dr. Taisuke Kondo, investigador postdoctoral en el NCI, colaboraron en la creación de células que expresan tanto un TCR como un CAR. Utilizando la plataforma robótica IMMUNOtron y modelos animales, caracterizaron las respuestas de estas células a cientos de combinaciones de ligandos. Los datos recolectados revelaron que las señales débiles de TCR inhibían la actividad del CAR, un hallazgo inesperado que llevó a desarrollar un modelo matemático para explicar este fenómeno.
Los investigadores combinaron sus descubrimientos para desarrollar un nuevo sistema CAR T denominado Sistema de Frenado Enforzado por Antagonismo (AEBS). Este sistema añade un TCR a las células CAR T que son débilmente estimuladas por proteínas en tejidos sanos, lo que «frena» la actividad no deseada de las células CAR T contra estas células críticas. Sin embargo, cuando el mismo TCR reconoce versiones mutadas de estas proteínas en células cancerosas, responde con fuerza, «acelerando» la actividad de las células CAR T contra los tumores.
Este enfoque permite que las células T AEBS sean menos agresivas hacia las células sanas mientras aumentan su eficacia contra los tumores. El Dr. Gregoire Altan-Bonnet, subdirector del Laboratorio de Inmunología del Cáncer Integrativa en el NCI, afirmó que «al mejorar la capacidad de estas células T modificadas para diferenciar entre células cancerosas y sanas, nuestro estudio allana el camino para mejores resultados en la inmunoterapia».
El profesor Michael Dustin, profesor de Inmunología Molecular en el Instituto Kennedy, añadió que el trabajo futuro se centrará en potenciar la comunicación entre los receptores a través del análisis de las sinapsis inmunológicas de las células T AEBS, lo que podría permitir la generación de formas aún más seguras y efectivas de inmunoterapia contra el cáncer en los próximos años.
