La acumulación de proteínas mal plegadas en el cerebro es un factor central en la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Huntington, Alzheimer y Parkinson. Sin embargo, a simple vista, las proteínas que tienen la predisposición a formar agregados dañinos no se diferencian de las proteínas normales. Este fenómeno de formación de agregados ocurre de manera aleatoria y relativamente rápida, en cuestión de minutos. Por ello, la capacidad de identificar y caracterizar estos agregados proteicos es esencial para comprender y combatir dichas enfermedades.
Investigadores de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) han desarrollado un sistema de imagen «autónomo» que utiliza técnicas de microscopía avanzadas y aprendizaje profundo para rastrear y analizar la agregación de proteínas en tiempo real, incluso anticipándose a su formación. Este enfoque no solo maximiza la eficiencia de la imagenología, sino que también minimiza el uso de etiquetas fluorescentes, que pueden alterar las propiedades biofísicas de las muestras celulares y dificultar un análisis preciso.
Según Khalid Ibrahim, reciente doctorado de la EPFL, «es la primera vez que hemos podido prever con precisión la formación de estos agregados proteicos». Entender cómo evolucionan las propiedades biomecánicas de estos agregados a lo largo del proceso de agregación es fundamental para el desarrollo de soluciones terapéuticas eficaces.
La relevancia de la microscopía inteligente
En su primer esfuerzo colaborativo, el equipo liderado por Ibrahim desarrolló un algoritmo de aprendizaje profundo capaz de detectar agregados proteicos maduros a partir de imágenes no etiquetadas de células vivas. La nueva investigación se basa en ese trabajo y presenta una versión de clasificación de imágenes del algoritmo que analiza estas imágenes en tiempo real. Cuando se detecta un agregado proteico maduro, se activa un microscopio Brillouin, que analiza la luz dispersada para caracterizar las propiedades biomecánicas de los agregados, como la elasticidad.
El lento ritmo de imagenología del microscopio Brillouin lo convierte en una opción menos adecuada para estudiar agregados proteicos que evolucionan rápidamente. No obstante, gracias al enfoque impulsado por inteligencia artificial del equipo de la EPFL, el microscopio Brillouin se activa únicamente cuando se detecta un agregado proteico, acelerando así todo el proceso y abriendo nuevas vías en la microscopía inteligente.
Ibrahim destaca que «esta es la primera publicación que muestra el impresionante potencial de los sistemas autónomos para incorporar métodos de microscopía sin etiquetas, lo que debería permitir a más biólogos adoptar técnicas de microscopía inteligente en rápida evolución». Además, para detectar la formación de agregados en el acto, los investigadores desarrollaron un segundo algoritmo de aprendizaje profundo que se entrenó con imágenes etiquetadas de proteínas en células vivas.
Este algoritmo de detección de «inicio de agregación» puede diferenciar entre imágenes casi idénticas para identificar correctamente cuándo ocurrirá la agregación con un 91% de precisión. Una vez que se detecta este inicio, el sistema autónomo activa nuevamente la imagenología Brillouin, proporcionando una ventana sin precedentes en la dinámica de la agregación proteica. Por primera vez, se pueden capturar de manera dinámica los biomecánicos de este proceso a medida que ocurre.
Hilal Lashuel subraya que, además de avanzar en la microscopía inteligente, este trabajo tiene importantes implicaciones para el descubrimiento de fármacos y la medicina de precisión. «Los enfoques de imagenología sin etiquetas crean formas completamente nuevas de estudiar y atacar pequeños agregados proteicos llamados oligómeros tóxicos, que se cree desempeñan roles causales centrales en la neurodegeneración», señala Lashuel. «Estamos emocionados de construir sobre estos logros y allanar el camino para plataformas de desarrollo de fármacos que aceleren terapias más efectivas para enfermedades neurodegenerativas».
Más información:
Autonomía en la microscopía: Detección del inicio de la agregación de proteínas y habilitación de imagenología Brillouin inteligente, Nature Communications (2025).
