Un nuevo estudio de la Universidad de Buffalo ha revelado hallazgos significativos sobre los inhibidores covalentes dirigidos (ICD), una clase de fármacos que han demostrado eficacia en el tratamiento de enfermedades como el cáncer de pulmón y la COVID-19. Estos fármacos, que forman enlaces covalentes con proteínas diana, ofrecen una potente inhibición de la actividad de estas proteínas, lo que ha llevado a su creciente aplicación en la medicina moderna.
Un aspecto fundamental en la evaluación de los ICD es la tasa de eficiencia de inactivación, que mide la rapidez con la que un fármaco se une a su objetivo y lo inactiva. Sin embargo, el estudio ha puesto de manifiesto que esta rapidez solo es útil hasta un cierto punto. A medida que los ICD se unen más rápidamente, su potencia aumenta hasta que, eventualmente, la velocidad de unión deja de ser un indicador fiable de su potencial como candidatos a fármacos. Esta conclusión sugiere que la búsqueda de una mayor rapidez no debe ser el único criterio en el diseño de nuevos fármacos.
La necesidad de un enfoque equilibrado
El Dr. David Heppner, autor principal del estudio, advierte sobre un posible error en el que pueden caer los desarrolladores de fármacos: si se prioriza únicamente la tasa de eficiencia de inactivación, se corre el riesgo de seleccionar compuestos que, a pesar de ser rápidos, no sean los más prometedores. «Queremos proporcionar a los desarrolladores de fármacos un método adicional para identificar los mejores compuestos antes de avanzar demasiado en el proceso», señala Heppner.
En el estudio, se analizaron 14 moléculas avanzadas y su efectividad como ICD en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína crítica en el crecimiento celular que puede mutar y causar cáncer. A pesar de que se observó una mejora en los efectos celulares a medida que los ICD se volvían más rápidos, una vez alcanzada una cierta velocidad, la relación entre rapidez y efectividad se debilitó. Este fenómeno plantea un desafío para los investigadores, ya que en un panorama lleno de ICD de alta velocidad, es difícil determinar cuáles deberían ser priorizados para el desarrollo de nuevos tratamientos.
El estudio también incluyó un metabolito problemático de un fármaco clínicamente aprobado, el cual no pudo ser identificado solo a partir de la tasa de eficiencia de inactivación. Por ello, los investigadores proponen un proceso de diseño en dos etapas que, tras aumentar la tasa de eficiencia de inactivación, considera un conjunto más amplio de parámetros, como la selectividad del objetivo, que evalúa cuán bien un fármaco se une a su objetivo previsto frente a otros no deseados.
Heppner concluye que «la clave es entender que las tasas de eficiencia de inactivación eventualmente dejan de proporcionar información valiosa, y es necesario encontrar una manera adicional de diferenciar los compuestos prometedores de los que no lo son». Este enfoque más equilibrado podría ser esencial para optimizar el proceso de descubrimiento de fármacos, que es notoriamente complejo y costoso.
