En la búsqueda de nuevos tratamientos para el cáncer y enfermedades infecciosas, los péptidos en forma de lazo se presentan como una solución prometedora. Estas moléculas, gracias a su estructura en forma de nudo, poseen una alta estabilidad y diversas actividades biológicas, lo que las convierte en un área de investigación atractiva para el desarrollo de nuevos fármacos. Recientemente, un equipo del Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica ha desarrollado LassoESM, un nuevo modelo de lenguaje de gran tamaño destinado a predecir las propiedades de los péptidos en forma de lazo.
El estudio colaborativo fue publicado en Nature Communications. Los péptidos en forma de lazo son productos naturales producidos por bacterias. Para generar estos péptidos, las bacterias utilizan ribosomas para construir cadenas de aminoácidos que posteriormente son plegadas por enzimas biosintéticas en una estructura única que recuerda a un nudo. Este proceso da lugar a miles de diferentes péptidos en forma de lazo, muchos de los cuales han demostrado propiedades antibacterianas, antivirales y anticancerígenas.
Doug Mitchell, director del Instituto de Biología Química de Vanderbilt y co-líder del estudio, afirmó: «Existen oportunidades sorprendentes para utilizar los péptidos en forma de lazo en el descubrimiento de fármacos, desde el objetivo de receptores hasta el desarrollo de terapias orales estables. Al construir un modelo de lenguaje dedicado a estas moléculas, hemos creado una herramienta que nos ayuda a desbloquear estas posibilidades de manera mucho más eficiente».
Avances en el uso de modelos de aprendizaje automático
Los modelos de aprendizaje automático se han convertido en herramientas esenciales para los investigadores, especialmente en el reconocimiento de patrones en grandes conjuntos de datos. Esto permite a los científicos encontrar nuevas conexiones, al tiempo que ahorra meses de tiempo y esfuerzo. La predicción de proteínas se beneficia especialmente de esta tecnología, ayudando a descubrir nuevos conocimientos sobre interacciones complejas de proteínas y acelerando el descubrimiento de nuevos tratamientos. Sin embargo, las plataformas de inteligencia artificial utilizadas comúnmente para la predicción de proteínas, como AlphaFold, no son efectivas cuando se trata de péptidos en forma de lazo.
Diwakar Shukla, co-líder del proyecto y profesor de ingeniería química y biomolecular en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, comentó: «Debido a la estructura única del péptido en forma de lazo, ninguno de los programas de inteligencia artificial actuales funciona en términos de hacer una predicción estructural». Similar a los grandes modelos de lenguaje que alimentan a los chatbots de inteligencia artificial, los modelos de lenguaje de proteínas están entrenados para aprender y aplicar el lenguaje de las proteínas: sus secuencias de aminoácidos, estructuras tridimensionales e interacciones con los entornos circundantes. Sin embargo, sin datos de entrenamiento específicos para péptidos en forma de lazo, estos algoritmos carecen de la especificidad necesaria para abordar estos compuestos.
Xuenan Mi, quien recientemente obtuvo su doctorado en el grupo de investigación de Shukla, indicó: «Predecir las propiedades de los péptidos en forma de lazo ha sido un desafío debido a la escasez de datos etiquetados experimentalmente y a la complejidad de las interacciones entre enzimas y sustratos péptidos». Para abordar esta limitación, se desarrolló LassoESM, un modelo de lenguaje de proteínas adaptado a los péptidos en forma de lazo, diseñado para capturar características específicas de estos péptidos que a menudo son pasadas por alto por modelos de lenguaje de proteínas genéricos.
El grupo de Mitchell utilizó métodos bioinformáticos para identificar miles de secuencias de péptidos en forma de lazo producidas por diferentes microorganismos. Además, el equipo validó manualmente cualquier nueva secuencia de péptidos en forma de lazo que descubrieron para mejorar la calidad de los datos. «Luego, aprendimos el lenguaje de esos péptidos en forma de lazo utilizando modelado de lenguaje enmascarado, que consiste en ocultar parte del péptido y luego intentar predecir la otra mitad», explicó Shukla. «Una vez que se ha aprendido el lenguaje de cómo se forma la estructura en la naturaleza, se pueden entrenar modelos de predicción de propiedades eficientes basados en estos parámetros del modelo de lenguaje».
Al combinar el conocimiento en aprendizaje automático del grupo de Shukla con datos experimentales recopilados por el grupo de Mitchell, el equipo aplicó LassoESM para numerosas tareas de predicción útiles. Una de las áreas de enfoque es la identificación de pares compatibles de péptidos en forma de lazo y ciclasas de lazo, que son las enzimas responsables del paso de formación del nudo en la biosíntesis de péptidos en forma de lazo. «Construimos modelos para predecir qué ciclasas de lazo podrían formar realmente un péptido en forma de lazo utilizando únicamente la secuencia de aminoácidos en un péptido», dijo Shukla. «Si podemos comprender el alcance del sustrato o podemos diseñar ciclasas de lazo, entonces potencialmente podríamos convertir cualquier péptido en un lazo». Sin LassoESM, estas interacciones entre enzimas y sustratos son difíciles de predecir, lo que resalta la utilidad de esta herramienta de inteligencia artificial.
Mi añadió: «Hemos demostrado que LassoESM permite la predicción precisa de diversas propiedades de péptidos en forma de lazo, incluso con datos de entrenamiento limitados. Este trabajo proporciona una poderosa herramienta impulsada por inteligencia artificial para acelerar el diseño racional de péptidos funcionales en aplicaciones biomédicas e industriales». En el futuro, el equipo también tiene como objetivo expandir su modelo para acomodar nuevas capacidades de predicción, como construir modelos de lenguaje a medida para otros productos naturales de péptidos y diseñar péptidos en forma de lazo para dirigirse a proteínas específicas.
Shukla concluyó: «Gracias al acceso a poderosos recursos computacionales en nuestro campus y a las oportunidades de colaboración interdisciplinaria proporcionadas por el tema MMG en el Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica, estoy agradecido a Xuenan Mi y Susanna Barrett por liderar los aspectos computacionales y experimentales de este estudio, y al profesor Douglas Mitchell por proporcionar apoyo experimental y orientación durante esta investigación».
