Un reciente avance en la comprensión de cómo un parásito unicelular produce ergosterol, su versión del colesterol, podría abrir la puerta a la creación de medicamentos más efectivos para la leishmaniasis, una enfermedad parasitaria que afecta a aproximadamente un millón de personas y causa alrededor de 30,000 muertes anuales en todo el mundo. Los hallazgos, publicados en Nature Communications, también resuelven un enigma científico que ha obstaculizado durante décadas el uso de fármacos antifúngicos azoles para tratar la leishmaniasis visceral.
Hace unos 30 años, los científicos descubrieron que las dos especies de parásitos unicelulares responsables de la leishmaniasis visceral, Leishmania donovani y Leishmania infantum, producen un esterol lipídico llamado ergosterol, similar a aquellos que son susceptibles a los antifúngicos azoles. Estos fármacos actúan sobre una enzima crucial para la biosíntesis de esteroles, conocida como CYP51.
Aunque no son hongos, ambas especies de Leishmania presentan similitudes bioquímicas con estos organismos en su membrana plasmática, donde el ergosterol desempeña un papel fundamental en la integridad celular y en diversas funciones biológicas, de manera análoga al colesterol en los humanos. Michael Zhuo Wang, autor correspondiente del estudio y profesor de química farmacéutica en la Universidad de Kansas, señala: «Las personas investigaron el perfil de esteroles de los parásitos y descubrieron que principalmente tienen ergosterol. Este esterol es el componente principal de sus membranas plasmáticas».
A pesar de estas similitudes, los científicos no han podido utilizar eficazmente los antifúngicos contra la leishmaniasis visceral. Wang explica que, en ensayos clínicos, algunos azoles mostraron cierta eficacia, mientras que otros no funcionaron en absoluto. Esto llevó al investigador a centrarse en el camino de los esteroles como una cuestión científica: «Si este parásito también utiliza ergosterol, uno pensaría que todos los antifúngicos azoles funcionarían contra este parásito».
Descubrimiento del nuevo objetivo terapéutico
En su reciente publicación, Wang y sus colaboradores han desvelado la razón detrás de esta ineficacia. Demostraron que los parásitos que causan leishmaniasis son vulnerables a través de un camino alternativo para la biosíntesis de su ergosterol, conocido como la enzima CYP5122A1. Por lo tanto, los antifúngicos azoles que apuntan a la enzima CYP5122A1, además de la tradicional CYP51, deberían ser mucho más efectivos en el tratamiento de la leishmaniasis.
Wang aclara: «Esos azoles no funcionan muy bien contra leishmania a menos que se tenga un azole que también inhiba la nueva vía, la CYP5122A1. Entonces, de repente, son mucho más activos contra leishmania». Este descubrimiento clave de la investigación señala que es imperativo atacar esta nueva enzima para detener a los parásitos.
El laboratorio de Wang en la Universidad de Kansas ha demostrado que el gen CYP5122A1 codifica una oxidasa de metilo en el carbono C4, esencial para el esterol en el parásito de la leishmaniasis. «Esto implicó definir su función bioquímica: lo que esta enzima hace en términos de biosíntesis de esteroles», explica Wang. Los investigadores están publicando trabajos de seguimiento basados en este nuevo avance, sugiriendo que los fabricantes de medicamentos deberían desarrollar terapias que apunten a la CYP5122A1. Esto podría resultar en tratamientos más efectivos para ayudar a los pacientes a sobrevivir a la leishmaniasis.
Wang concluye: «Esto nos indica cómo deberíamos reutilizar estos antifúngicos azoles existentes, a través de pruebas contra este nuevo objetivo. Aquellos que realmente inhiban este nuevo objetivo deberían tener una mejor oportunidad de funcionar contra la infección por leishmania».
