Las células humanas dependen de autopistas microscópicas y vehículos proteicos especializados para llevar a cabo funciones vitales, desde la colocación de orgánulos hasta el transporte de instrucciones proteicas y la eliminación de desechos celulares. Estas autopistas, llamadas microtúbulos, y los vehículos, conocidos como proteínas motoras, son esenciales para la supervivencia celular.
La disfunción de las proteínas motoras y sus proteínas asociadas puede dar lugar a graves trastornos neurodesarrollados y neurodegenerativos. Un ejemplo es la disfunción de Lis1, una proteína asociada a la proteína motora dinamina, que puede provocar la rara y fatal malformación congénita conocida como lisencefalia, o «cerebro liso», para la que no existe cura. Sin embargo, el desarrollo de terapias que apunten a restaurar la función de dinamina o Lis1 podría cambiar estos desalentadores resultados, siendo fundamental para ello comprender a fondo cómo interactúan ambas proteínas.
Investigación pionera en la interacción de Lis1 y dinamina
Un reciente estudio del Instituto Salk y la Universidad de California en San Diego ha logrado capturar «películas» cortas de Lis1 activando dinamina. Estos vídeos han permitido al equipo catalogar 16 formas distintas que ambas proteínas adoptan durante su interacción, algunas de las cuales nunca antes se habían observado. Estos hallazgos son fundamentales para diseñar futuras terapias que restauren la función de dinamina y Lis1, ya que iluminan ubicaciones precisas donde los fármacos podrían interactuar con las proteínas.
La investigación fue publicada en Nature Structural & Molecular Biology el 23 de mayo de 2025. La profesora Agnieszka Kendrick, coautora del estudio, afirma: «Siempre me han interesado las proteínas motoras, pero dinamina es especialmente fascinante para mí porque es la única proteína motora que puede moverse hacia el centro de la célula».
Los autores del estudio han utilizado un modelo de levadura para capturar la interacción de dinamina y Lis1, dado que, a diferencia de las células humanas, las células de levadura pueden sobrevivir cuando se alteran los niveles de dinamina y Lis1. Dado que la estructura de dinamina es funcionalmente idéntica en células humanas y de levadura, lo que se aprende sobre dinamina en levaduras puede aplicarse a la dinamina humana.
Utilizando este modelo, los investigadores aislaron dinamina y Lis1 y disminuyeron drásticamente la temperatura para ralentizar la actividad de dinamina. Luego, capturaron una película en 3D de alta definición de la interacción entre dinamina y Lis1 que representa la transición entre los estados «Phi» (bloqueado) y «Chi» (desbloqueado) de dinamina mediante la microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) con resolución temporal.
La cryo-EM utiliza haces de electrones para construir imágenes 3D de una molécula con detalle atómico. Anteriormente, se habían utilizado cryo-EM y otros métodos de imagen para construir imágenes de dinamina en sus estados bloqueado y desbloqueado. Sin embargo, el componente temporal es una novedad. En lugar de capturar una única estructura en un único momento, la captura temporal identifica diferentes estructuras a lo largo del tiempo para crear una especie de película. Esto permitió a los científicos del Salk y de la Universidad de California en San Diego rastrear cambios en la estructura de dinamina en subsegundos, explicando el proceso paso a paso que sigue para pasar de un estado bloqueado a uno desbloqueado.
El nuevo vídeo muestra que el primer paso para activar dinamina implica que Lis1 se une a la subunidad motora de dinamina. Al igual que dinamina, Lis1 también está compuesta por dos mitades idénticas. En esta primera interacción, una mitad de Lis1 se une a dinamina, liberándola de su estado bloqueado y activando su motor al alterar su forma para facilitar un uso más rápido y eficiente de ATP, la molécula energética de la célula. Activar este motor alimentado por ATP es clave para iniciar la capacidad de dinamina de viajar por las autopistas de microtúbulos de la célula.
A continuación, la segunda mitad de Lis1 se une a dinamina, esta vez en el tallo. Esta segunda interacción de Lis1 completa la activación y solidifica el estado Chi de dinamina, además de aumentar aún más la actividad motora de dinamina, preparándola para la acción.
Los hallazgos permiten avanzar en la comprensión de por qué la disfunción de Lis1 tiene un efecto devastador en la actividad de dinamina y cómo esto contribuye a trastornos del desarrollo y neurológicos. La nueva perspectiva estructural en 3D de alta resolución sobre dinamina y Lis1 podría allanar el camino para tratar su disfunción en enfermedades neurodesarrolladas y neurodegenerativas. Estudios futuros podrán explorar cómo diferentes mutaciones en Lis1 afectan su interacción con dinamina y cómo esto contribuye a la lisencefalia y otros trastornos genéticos raros. En última instancia, cuanto más se conozca sobre las estructuras físicas de estas dos proteínas, más fácil será crear fármacos que se «ajusten» a esas estructuras y restauren su actividad.
