En la vida cotidiana, cuando los resultados no son los esperados, suele ser motivo de frustración. Sin embargo, en el ámbito científico, estas sorpresas a menudo se convierten en el punto de partida para grandes descubrimientos. Un claro ejemplo de ello es el trabajo llevado a cabo por un equipo de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y sus colaboradores en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, quienes han encontrado una nueva oportunidad para mejorar las terapias que utilizan pequeños ARN para silenciar genes responsables de enfermedades, incluida la oncología.
El Dr. Eric Lai, biólogo del desarrollo, explica: «A veces, realizas un experimento pensando que pruebas una idea, pero cuando no resulta como planeabas, puede llevarte a descubrir algo mucho más interesante». En este caso, los investigadores, liderados por el Dr. Seungjae Lee, estudiaban cómo una proteína llamada ALAS1 ayuda en la producción de microARNs, pequeñas moléculas de ARN que regulan la expresión genética. Sorprendentemente, al eliminar esta proteína de las células, observaron un aumento en los niveles de microARNs en lugar de la disminución esperada.
Un descubrimiento inesperado
Este resultado inesperado reveló un papel no reconocido de ALAS1, más allá de su función conocida en la producción de hemo, un componente esencial en muchos procesos biológicos, incluyendo el transporte de oxígeno y la producción de microARNs. La investigación fue publicada en la revista Science.
Tanto los microARNs como los ARN pequeños de interferencia (siARNs) son fragmentos de ARN de 21 o 22 nucleótidos que se unen a ARN mensajeros específicos, reprimiéndolos. Este conocimiento ha permitido a los científicos desarrollar fármacos basados en ARN que pueden silenciar genes causantes de enfermedades. Desde la aprobación del primer fármaco de siARN, patisiran, en 2018 para tratar una enfermedad genética debilitante, se han autorizado otros medicamentos similares y muchos más están en ensayos clínicos.
El Dr. Lee descubrió que la eliminación de ALAS1 en las células conducía a un aumento en la producción de microARNs, y experimentos adicionales mostraron que la eliminación de otras enzimas de la vía de biosíntesis del hemo no afectaba los niveles de microARNs. «Esto nos indicó que ALAS1 tiene otra función fuera de ayudar a producir hemo, algo que nadie había reconocido», señala el Dr. Lee. «Podemos considerar esto como una función adicional», añade el Dr. Lai, destacando que este descubrimiento abre nuevas posibilidades en el campo de la terapia génica.
El hallazgo llevó a los investigadores a colaborar con expertos de la Icahn School of Medicine en la regulación del hemo y los genes ALAS. En modelos animales, la eliminación de ALAS en células hepáticas también condujo a un aumento global de microARNs. «La imagen que se está formando es que ALAS actúa como un freno en la producción de microARNs», explica el Dr. Lai. «Por lo tanto, pensamos que, ahora que sabemos cómo eliminar este freno, quizás podamos mejorar la eficacia de los fármacos siARN y su capacidad para silenciar los genes objetivo».
Teóricamente, este conocimiento podría potenciar la actividad de los fármacos siARN contra cualquier gen problemático que esté sobreexpresado en enfermedades, incluidos los oncogenes responsables del cáncer. Sin embargo, el Dr. Lai advierte que aún no se ha llegado a ese objetivo, ya que los fármacos terapéuticos de siARN no funcionan de manera óptima contra todos los objetivos y actualmente están limitados a ciertas áreas del cuerpo. Hasta la fecha, todos los fármacos siARN aprobados por la FDA están dirigidos a hepatocitos en el hígado, un órgano que actúa como filtro en el organismo.
Como prueba de concepto, el equipo demostró que la eliminación de ALAS en células hepáticas de ratón no solo aumentaba la producción de microARNs, sino que también mejoraba la actividad de un compuesto modelo de siARN administrado a los ratones. Curiosamente, uno de los fármacos siARN aprobados apaga ALAS1 para tratar porfirias hepáticas agudas, lo que plantea la posibilidad de combinar dicho agente con otros fármacos siARN para potenciar su efectividad.
Este tipo de descubrimientos resalta la importancia de la investigación basada en la curiosidad, un enfoque que ha sido clave en la historia de la ciencia. La reciente obtención del Premio Nobel por parte del genetista Gary Ruvkun y su colega Victor Ambros, por su descubrimiento de los microARNs y su papel en la regulación genética, subraya cómo la investigación fundamental puede llevar a avances significativos en tratamientos médicos. «Cuando la gente se pregunta por qué no estamos destinando todos nuestros recursos a estudiar enfermedades como el cáncer, este es un gran ejemplo de cómo la ciencia de descubrimiento alimenta los mayores avances», concluye el Dr. Lai.
El financiamiento de esta investigación proviene de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y otros organismos. Los investigadores han presentado una solicitud de patente sobre sus métodos para mejorar la eficacia de la terapia de ARN mediante la modificación de ALAS1/ALAS2.
