Investigadores del Centro de Ciencias de la Vida del Instituto Paul Scherrer (PSI) han logrado identificar por primera vez cambios estructurales en la toxina botulínica, más conocida como botox, que se consideran cruciales para su absorción en las células nerviosas. Este avance podría permitir un uso más selectivo y eficiente de este potente neurotóxico en el futuro, por ejemplo, en terapias para el dolor. El estudio ha sido publicado recientemente en la revista Nature Communications.
La toxina botulínica A1, comercialmente conocida como Botox, es no solo un popular agente cosmético, sino también un neurotóxico bacteriano altamente efectivo que, cuando se dosifica cuidadosamente, puede utilizarse como medicamento. Su función principal es bloquear la transmisión de señales entre nervios y músculos, lo que puede relajar los músculos bajo la piel, suavizando así las características faciales en aplicaciones estéticas.
Además de su uso cosmético, el botox puede aliviar condiciones causadas por músculos espásticos o señales nerviosas defectuosas, como la espasticidad, debilidad de la vejiga o desalineación de los ojos. Sin embargo, un exceso de dosis puede resultar fatal debido a la parálisis de los músculos respiratorios, una condición que se produce en casos de intoxicación alimentaria bacteriana y es conocida como botulismo.
Avances en la comprensión del mecanismo de acción del botox
Para optimizar el uso del botulismo como medicamento y controlar con precisión su acción, los investigadores buscan entender mejor cómo la toxina entra en las células nerviosas para ejercer su efecto. Hasta ahora, se conocía poco sobre este proceso.
Según Richard A. Kammerer del PSI, «esto se debe principalmente a que no teníamos datos estructurales sobre cómo se presenta la toxina en su forma completa al unirse al receptor de la célula nerviosa». Anteriormente, solo se habían realizado estudios sobre la estructura de dominios individuales de la toxina, es decir, partes específicas de su compleja estructura molecular, y sobre cómo estos dominios se relacionan con el receptor o uno de sus componentes.
Para cambiar esta situación, Kammerer y su equipo se unieron al grupo de investigación de Volodymyr M. Korkhov, que se especializa en la determinación de la estructura de proteínas, especialmente de proteínas de membrana. En el estudio conjunto, los investigadores observaron muestras de la neurotoxina tanto solas como en complejidad con el receptor utilizando un microscopio electrónico de crio.
En la microscopía electrónica de crio, las muestras son congeladas rápidamente a -160° sin que se formen cristales de hielo. «De esta manera, la muestra retiene su estructura de forma permanente, lo que nos permite estudiarla con tranquilidad», explica Basavraj Khanppnavar, primer autor del estudio. «Esto nos proporciona una visión particularmente precisa de la arquitectura molecular», añade su colega y también primer autor, Oneda Leka.
Los investigadores determinaron así tanto la estructura completa de la toxina por sí sola como la del complejo molecular de la toxina con el receptor. Este análisis se realizó a valores de pH bajos y neutros, como los que se encuentran en la llamada vesícula sináptica. Una vez que la toxina se une al receptor, esta orgánula celular similar a una vesícula absorbe la toxina y la transporta al interior de la célula.
El posterior descenso del pH en la vesícula en maduración resulta crucial para el transporte de la toxina a través de la membrana vesicular hacia el citosol, donde se producen la mayoría de las reacciones bioquímicas, y donde la toxina ejerce su efecto. «A un pH bajo de alrededor de 5.5, la toxina se pliega de su forma alargada y abierta a una forma esférica y compacta», informa Korkhov.
Esto acerca los dominios cruciales de la proteína a la membrana vesicular. «En la forma alargada observada a un pH neutro de alrededor de 7, sin embargo, están demasiado lejos de la membrana para interactuar». En tal caso, no puede realizarse la translocación de la toxina desde el interior de la vesícula hacia el citosol de la célula.
El equipo del PSI es el primero en el mundo en proporcionar datos estructurales sobre la toxina completa en complejidad con el receptor antes de la translocación. «Esto nos ofrece una idea mucho más realista de los mecanismos cruciales de la translocación», afirma Kammerer. Se necesitarán más estudios antes de que la translocación esté completamente aclarada. «Pero con el estudio ya publicado, hemos dado un paso importante que podría ayudar a utilizar la neurotoxina botulínica de manera mucho más efectiva en el futuro, por ejemplo, en el tratamiento del dolor».
Más información: Basavraj Khanppnavar et al, Cryo-EM structure of the botulinum neurotoxin A/SV2B complex and its implications for translocation, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-56304-z
