Investigadores de la Universidad de Hokkaido han realizado un avance significativo en la entrega de ARNm mediante una nueva clase de fosfolípidos zwitteriónicos. Este estudio, publicado en Advanced Science, ofrece una perspectiva prometedora para mejorar la eficacia de las terapias basadas en ARNm, un campo que ha cobrado relevancia en los últimos años, especialmente en el contexto de las vacunas contra la COVID-19.
El fosfolípido innovador, denominado DOPE-Cx, se deriva de un compuesto conocido como DOPE, que es fundamental en la composición de las membranas celulares. Los fosfolípidos desempeñan un papel crucial en la creación de nanopartículas lipídicas (LNPs), que se utilizan para la entrega dirigida de fármacos. La estructura especial que puede formar el DOPE-Cx, conocida como «fase cúbica», ayuda a superar uno de los principales obstáculos en la entrega de ARNm: la escapatoria endosomal. Las LNPs son absorbidas por las células a través de endosomas, y la eficacia de los tratamientos de ARNm se ve limitada por la dificultad de escapar de estos endosomas.
Avances en la entrega de ARNm
Dirigido por el profesor asociado Yusuke Sato, el estudio demuestra que los lípidos DOPE-Cx con estructuras de cadena hidrofóbica específicas inducen fases cúbicas no lamelares al mezclarse con fosfatidilcolina (PC). Esta propiedad única facilita la fusión de membranas, lo que potencialmente mejora la expresión del ARNm en el hígado en comparación con fosfolípidos convencionales como el DSPC y el DOPE.
Según Sato, «la escapatoria endosomal sigue siendo uno de los desafíos más significativos en la entrega de ARN, con eficiencias que a menudo no superan el 10%». Este hallazgo subraya la capacidad de los fosfolípidos diseñados racionalmente, como el DOPE-Cx, para superar este obstáculo y ampliar las aplicaciones terapéuticas del ARNm.
Derivados específicos del DOPE-Cx, como el DOPE-C8, han mostrado niveles de expresión de ARNm significativamente más altos en el hígado. Estos lípidos también se eliminan rápidamente del tejido hepático, lo que reduce las preocupaciones sobre la acumulación a largo plazo y la toxicidad. La ingeniería de fosfolípidos funcionalizados presenta un gran potencial para el desarrollo de nanopartículas lipídicas utilizadas en vacunas de ARNm, tratamientos contra el cáncer, terapias de reemplazo de proteínas y más.
El DOPE-C8, en particular, ha demostrado la mayor eficiencia, mejorando la escapatoria endosomal y protegiendo el ARNm de la degradación en el torrente sanguíneo. Además, se elimina rápidamente del hígado, minimizando los riesgos de toxicidad. Sin embargo, es importante señalar que estos hallazgos se limitan a estudios realizados en ratones, y se requiere más investigación para confirmar su aplicabilidad en humanos u otros animales.
El coautor del estudio, profesor Hideyoshi Harashima, añadió que «esta investigación no solo avanza nuestra comprensión de los sistemas de entrega basados en lípidos, sino que también abre nuevas vías para el diseño racional de fosfolípidos funcionalizados». Mientras que el estudio actual se centra en la entrega de ARNm específica del hígado, el equipo planea explorar la aplicabilidad más amplia de los lípidos DOPE-Cx en diferentes tejidos y vías de administración. Investigaciones adicionales sobre los mecanismos detallados de fusión de membranas y las interacciones espaciotemporales guiarán el desarrollo de la próxima generación de LNPs.
