La complejidad del ADN humano es asombrosa, ya que cada célula del cuerpo contiene aproximadamente seis pies de ADN. Sin embargo, este material genético, que se encuentra en el núcleo celular, está organizado de manera que no se asemeja a un ovillo desordenado, sino que adopta una estructura tridimensional intrincada que se pliega y despliega en respuesta a diversas señales del entorno celular.
La forma tridimensional del ADN es esencial para la función celular, ya que este largo hilo helicoidal alberga genes que se traducen en proteínas, impulsando así las actividades celulares. No obstante, el mantenimiento de esta estructura del genoma sigue siendo un aspecto poco claro en la biología molecular. Alteraciones en la estructura del ADN se han relacionado con diversas enfermedades, entre ellas el cáncer y trastornos del desarrollo. Por lo tanto, identificar los factores que regulan esta estructura podría abrir nuevas vías para tratamientos innovadores.
Descubrimiento de reguladores de la estructura del genoma
Un reciente estudio publicado en la revista Nature Methods por un equipo de científicos de la Universidad de Yale ha identificado 21 reguladores de la estructura del genoma, de los cuales 19 están asociados con diversas patologías. El desarrollo de este trabajo combina métodos avanzados que establecen un nuevo estándar en términos de precisión y eficiencia.
El Dr. Siyuan (Steven) Wang, profesor asociado de genética y biología celular en la Yale School of Medicine y autor principal del estudio, destacó: «A través de nuestro enfoque, pudimos crear la primera plataforma de cribado para reguladores de la organización tridimensional del genoma». Cada uno de estos reguladores podría representar un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento de enfermedades o terapias anti-envejecimiento.
En el núcleo celular, el ADN se enrolla alrededor de proteínas formando una fibra densa conocida como cromatina. Los genes que se encuentran en el centro de una cromatina compacta son difíciles de acceder, lo que los hace esencialmente inactivos. Los reguladores de la cromatina juegan un papel crucial en la moderación de la expresión génica, la división celular y la reparación del ADN al desenrollar y compactar el ADN, alternando qué genes están expuestos.
El equipo de Wang había desarrollado en 2016 la primera tecnología de genómica tridimensional basada en imágenes, conocida como trazado de cromatina, que añade más matices que los métodos basados en secuenciación. Este estudio combina el trazado de cromatina con un cribado CRISPR agrupado, que inactiva genes individuales en múltiples células, y un sistema de codificación llamado BARC-FISH que identifica células según los genes inactivados. Esta integración permite observar cambios estructurales resultantes de cada eliminación genética.
Los investigadores centraron su atención en genes asociados con el envejecimiento celular y aquellos que codifican proteínas presentes en el núcleo, dado que son más propensos a regular la estructura del genoma. El estudio identificó 21 nuevos genes reguladores, cada uno de los cuales codifica proteínas que modifican la cromatina en diferentes rangos. Entre estos, el gen RB1, que puede provocar retinoblastoma, fue identificado como un regulador de la cromatina.
También se destacó el gen CHD7, que causa el síndrome CHARGE, afectando múltiples órganos y estructuras. Este estudio reveló que la proteína CHD7 puede compactar la cromatina, lo que reduce la expresión génica total en la célula. La eliminación de CHD7 puede aumentar la expresión génica, lo que podría explicar la complejidad de los fenotipos relacionados con las mutaciones de este gen.
El equipo de Wang se prepara ahora para presentar el primer atlas del genoma tridimensional de células cancerosas en ratones, utilizando su método de trazado de cromatina. Un preprint de este estudio, publicado en bioRxiv, describe los cambios estructurales del ADN en células de cáncer de pulmón y páncreas a lo largo de la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que los genes que impulsan estos cambios podrían ser objetivos terapéuticos prometedores.
La investigación en este campo abre un amplio horizonte de posibilidades para comprender y, potencialmente, revertir los cambios en la estructura del genoma que ocurren en el cáncer, lo que podría conducir a mejores resultados terapéuticos.
