Investigadores del Instituto Ineos Oxford para la investigación antimicrobiana han desarrollado un nuevo método de cribado que podría contribuir significativamente a la lucha contra la resistencia bacteriana a los antibióticos de la clase de las tetraciclinas. Este avance, publicado en la revista Chemical Science, marca un hito en la búsqueda de nuevas terapias para tratar infecciones resistentes a fármacos.
Las tetraciclinas son antibióticos ampliamente utilizados en el tratamiento de infecciones respiratorias, enfermedades de transmisión sexual y trastornos urinarios. Además, se emplean como promotores de crecimiento en la producción ganadera. Sin embargo, la resistencia bacteriana se ha vuelto un problema crítico, siendo la enzima Tet(X) la principal responsable de la degradación de estos antibióticos, lo que pone en riesgo la efectividad de tratamientos esenciales.
Estrategias para combatir la resistencia bacteriana
Una de las estrategias más efectivas para restaurar la actividad de los antibióticos es la terapia combinada, que consiste en la utilización de un antibiótico junto con un inhibidor. Este último impide que las enzimas bacterianas, como Tet(X), descompongan el antibiótico antes de que pueda ejercer su efecto curativo.
Los científicos del IOI han diseñado una sonda fluorescente de tetraciclina que se une a Tet(X). Al hacerlo, se puede medir un cambio en la luz fluorescente emitida por la sonda. Si una molécula actúa como inhibidor de Tet(X), desplaza la sonda del sitio activo de la enzima, alterando así la señal fluorescente. Este enfoque permite a los investigadores analizar grandes volúmenes de compuestos de manera rápida y confiable, identificando aquellos que muestran actividad prometedora contra Tet(X).
Utilizando esta nueva metodología, el equipo ha evaluado miles de medicamentos existentes, identificando seis inhibidores de Tet(X) que ya se utilizan en tratamientos de salud mental, contra la malaria y en medicamentos para la motilidad intestinal. Entre ellos se encuentran el antipsicótico trifluoperazina y su par químico, la prochlorperazina, así como el agonista del receptor de serotonina tegaserod. Las estructuras cristalinas obtenidas mediante cristalografía de rayos X han permitido a los investigadores observar cómo estos compuestos se acoplan al sitio activo de Tet(X), lo que abre la puerta al diseño de nuevos inhibidores.
El profesor Christopher Schofield, director de química del IOI y autor principal del estudio, ha destacado que “el aumento global de la resistencia mediada por Tet(X) amenaza con socavar la efectividad de los antibióticos de última línea. Combinar estos antibióticos con inhibidores que bloqueen la degradación enzimática es esencial para proteger estos fármacos”. Además, subrayó que “aunque esta estrategia ha sido muy exitosa con los antibióticos de penicilina, no se ha adoptado en otras clases de antibióticos. Hemos encontrado compuestos prometedores y desarrollado una plataforma robusta de ensayos para acelerar el desarrollo de inhibidores de tetraciclinas, sentando las bases para terapias combinadas de próxima generación”.
El doctor Matthew Beech, investigador postdoctoral en el IOI y primer autor del artículo, ha comentado que “nuestra sonda fluorescente recientemente desarrollada nos ha permitido descubrir medicamentos existentes que pueden utilizarse para proteger los antibióticos de tetraciclina. Las estructuras cristalinas también han revelado cómo estos compuestos se acoplan a Tet(X), desbloqueando nuevas estrategias de diseño. Ahora trabajaremos en refinar estas moléculas, con el objetivo final de ofrecer una nueva terapia combinada que pueda ser utilizada en entornos clínicos”.
Más información: Matthew J. Beech et al, Binding assays enable discovery of Tet(X) inhibitors that combat tetracycline destructase resistance, Chemical Science (2025). DOI: 10.1039/D5SC00964B
