Avances en la entrega de fármacos para enfermedades cerebrales
La superación de la barrera hematoencefálica ha sido uno de los mayores retos en la medicina moderna, limitando nuestras capacidades para tratar enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y ciertos tipos de cáncer cerebral. Aunque la manipulación de la expresión genética en las células del cerebro ofrece una gran promesa, la entrega efectiva de fármacos que apunten a genes específicos ha sido un objetivo esquivo hasta ahora.
En este contexto, un equipo de investigación de la Universidad de Ciencia de Tokio (TUS), liderado por el profesor Makiya Nishikawa, se ha propuesto mejorar la entrega de oligonucleótidos antisentido (ASOs), una prometedora clase de fármacos dirigidos a genes, hacia el cerebro y otros órganos. Con un enfoque en los Objetivos de Desarrollo Sostenible de las Naciones Unidas, el equipo busca contribuir a la salud y el bienestar (ODS 3) y fomentar la industria, la innovación y la infraestructura (ODS 9).
En su último estudio, publicado en el Journal of Controlled Release, los investigadores analizaron los mecanismos que determinan cuánto tiempo permanecen estos compuestos en el torrente sanguíneo, a qué se unen y qué tejidos pueden alcanzar. Este estudio fue coautorizado por Yukitake Yoshioka de TUS y el director asociado Syunsuke Yamamoto de Takeda Pharmaceutical Company Limited.
Los ASOs han generado un gran interés en la investigación médica, ya que consisten en una cadena de ADN de una sola hebra con una secuencia de bases complementaria a un ARNm diana. Al unirse a su objetivo, los ASOs pueden prevenir la producción de proteínas específicas en las células. Sin embargo, su capacidad para alcanzar el cerebro es limitada y suelen ser eliminados rápidamente del torrente sanguíneo.
Para abordar este desafío, los investigadores se centraron en un nuevo tipo de compuesto dirigido a genes, conocido como oligonucleótidos heterodúplex (HDOs). Estos operan de manera similar a los ASOs, pero incluyen una hebra adicional de ARN que mejora su estabilidad y especificidad. Interesantemente, esta hebra de ARN puede ser modificada al unirse a una molécula de colesterol (Chol), dando lugar a los Chol-HDOs.
Profundizando en el potencial de los Chol-HDOs, el equipo de Nishikawa se propuso aclarar la farmacocinética de estos compuestos en comparación con los ASOs y los HDOs, arrojando luz sobre su distribución en el organismo. Para ello, llevaron a cabo una serie de experimentos en ratas y ratones, utilizando técnicas como la cromatografía líquida, espectrometría de masas, microscopia de fluorescencia y electroforesis en gel de poliacrilamida.
Los resultados mostraron que, a diferencia de los HDOs y ASOs, los Chol-HDOs pueden penetrar en la corteza cerebral más allá de los vasos sanguíneos, un paso esencial hacia posibles tratamientos para las enfermedades cerebrales. La clave de este éxito radica en cómo los Chol-HDOs interactúan con las proteínas en la sangre. Según el profesor Nishikawa, «los Chol-HDOs se unen firmemente a las proteínas del suero, incluidos los lipoproteínas, a través de interacciones hidrofóbicas, lo que resulta en una eliminación lenta del torrente sanguíneo».
Además, los investigadores demostraron que inhibir los receptores de scavenger en las células reduce la captación tanto de ASOs como de Chol-HDOs en el hígado y los riñones, lo que proporciona información sobre cómo estos compuestos son absorbidos por diferentes órganos.
Los hallazgos de este estudio ofrecen una valiosa perspectiva sobre cómo se podrían diseñar fármacos dirigidos al cerebro basados en Chol-HDOs. La posibilidad de entregar eficientemente ASOs y otros fármacos basados en ácidos nucleicos al cerebro podría dar lugar al desarrollo de tratamientos para enfermedades cerebrales que actualmente carecen de opciones efectivas. Hoy en día, más de 55 millones de personas viven con demencia, originada por enfermedades que podrían ser tratables o, al menos, prevenibles, si logramos superar la barrera hematoencefálica. Lo mismo se aplica a los cánceres cerebrales, con 300,000 casos reportados anualmente en todo el mundo. Con una investigación continua, los HDOs modificados podrían abrir la puerta a una nueva generación de fármacos que aborden eficazmente las enfermedades cerebrales, ofreciendo esperanza a millones de pacientes y sus familias alrededor del mundo.
