Un reciente estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Interuniversitario de Bioinformática de Bruselas, el grupo de investigación en Biología Estructural de la Vrije Universiteit Brussel y el grupo IBiTech–BioMMedA de la Universidad de Gante, ha puesto de manifiesto el comportamiento complejo y sorprendente de una proteína clave en la sangre, la glicoproteína ácida alfa-1 (AGP), involucrada en procesos de inflamación y cáncer. Estos hallazgos ponen de relieve las limitaciones de las herramientas de inteligencia artificial más avanzadas en la comprensión de estos procesos biológicos dinámicos.
La investigación, dirigida por la doctora Bhawna Dixit como parte de su tesis doctoral, se centró en la AGP debido a su abundancia en el plasma sanguíneo humano y su conocido papel en la regulación de las respuestas inmunitarias y su interacción con fármacos. A pesar de décadas de estudio, su comportamiento completo seguía siendo un misterio, en gran medida por su compleja glicosilación, que implica la unión de moléculas de azúcar (glicanos) a sitios específicos de la proteína. Esta glicosilación es altamente dinámica y variable, lo que añade una complejidad significativa a su estructura.
Implicaciones de las Mutaciones Genéticas en la AGP
Mediante simulaciones moleculares, la doctora Dixit y su equipo demostraron que incluso pequeñas mutaciones genéticas en la AGP, algunas de las cuales se encuentran en pacientes con cáncer, pueden alterar drásticamente cómo se mueve la proteína y cómo interactúa con los medicamentos. Esta complejidad se incrementa al considerar la presencia o ausencia de glicosilaciones específicas, que varían según el estado de enfermedad o inflamación del organismo.
“Un pequeño cambio en la proteína, especialmente cerca de sus sitios de glicosilación, podría transformar por completo su comportamiento”, afirmó Dixit. “Esto tiene implicaciones reales para la forma en que funciona la medicina de precisión en diferentes personas”.
En un estudio de seguimiento publicado en el Journal of Molecular Biology, los investigadores evaluaron si AlphaFold, un sistema de inteligencia artificial conocido por predecir estructuras de proteínas, podía capturar la naturaleza flexible y dinámica a través de un conjunto diverso de proteínas. Si bien AlphaFold mostró un buen rendimiento en las partes rígidas de las proteínas, tuvo dificultades para modelar con precisión las regiones flexibles y dinámicas. El equipo comparó las predicciones de AlphaFold con datos experimentales obtenidos mediante espectroscopía de RMN y descubrió que la IA simplificaba en exceso la representación de las regiones flexibles de la proteína.
“AlphaFold se entrena con representaciones estáticas de las estructuras proteicas, pero muchas proteínas, incluida la AGP, son todo menos estáticas”, explicó Dixit. “Debemos ser cautelosos al interpretar las predicciones de la IA de manera literal, especialmente para proteínas donde la flexibilidad y el comportamiento dinámico son biológicamente significativos”.
Los resultados enfatizan una preocupación creciente en la biología computacional: aunque herramientas de IA como AlphaFold son poderosas, sus datos de entrenamiento carecen de información sobre el comportamiento complejo de las proteínas, y los resultados deben ser validados contra datos experimentales, particularmente para proteínas involucradas en procesos patológicos. A medida que la inteligencia artificial continúa moldeando la investigación biomédica, el elemento humano, el pensamiento crítico y la experimentación práctica siguen siendo tan esenciales como siempre.
Más información:
Jose Gavalda-Garcia et al, Gradaciones en la dinámica de proteínas capturadas por NMR experimental no están bien representadas por modelos de AlphaFold2 y otras métricas computacionales, Journal of Molecular Biology (2024). DOI: 10.1016/j.jmb.2024.168900
Un sitio web interactivo que muestra los resultados comparativos está disponible en bio2byte.be/af_nmr_nma.
