Un avance significativo en la comprensión de cómo un parásito unicelular produce ergosterol, su versión del colesterol, podría conducir al desarrollo de tratamientos más eficaces para la leishmaniasis humana, una enfermedad parasitaria que afecta a aproximadamente un millón de personas y causa alrededor de 30,000 muertes anuales en todo el mundo.
Un Enfoque Innovador en el Tratamiento de la Leishmaniasis
Los hallazgos, publicados en Nature Communications, resuelven un rompecabezas científico que ha impedido durante décadas que las compañías farmacéuticas utilicen con éxito los antifúngicos azólicos para tratar la leishmaniasis visceral, conocida como VL.
Hace aproximadamente 30 años, se descubrió que las dos especies de parásitos unicelulares que causan VL, Leishmania donovani y Leishmania infantum, producen el mismo esterol lipídico, llamado ergosterol, que los hongos son susceptibles a los antifúngicos azólicos. Estos antifúngicos atacan una enzima crucial para la biosíntesis de esteroles, conocida como CYP51.
Aunque no son hongos, ambas especies de Leishmania comparten similitudes bioquímicas con ellos en su membrana plasmática, donde el ergosterol ayuda a mantener la integridad celular y apoya una serie de funciones biológicas, de forma similar al colesterol en los humanos.
El profesor Michael Zhuo Wang, autor correspondiente del estudio y profesor de química farmacéutica en la Universidad de Kansas, explicó: «Se examinaron los perfiles de esteroles de los parásitos y se descubrió que principalmente poseen ergosterol. Este esterol es el componente principal de sus esteroles de membrana plasmática. Se puede observar un caso similar en los hongos, que también tienen una alta cantidad de ergosterol en sus membranas».
A pesar de ello, los científicos no lograron utilizar eficazmente los antifúngicos contra la VL. «En el laboratorio y en algunos ensayos clínicos, algunos azoles funcionaron un poco, y otros no funcionaron en absoluto», añadió Wang.
El enfoque del estudio de Wang se centró en la pregunta científica de por qué, si estos parásitos también utilizan ergosterol, todos los antifúngicos azólicos deberían funcionar contra ellos.
Su investigación se llevó a cabo en el marco de un grupo en la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill, llamado el Consorcio para el Desarrollo de Medicamentos Antiparasitarios, con el objetivo de desarrollar nuevos fármacos contra enfermedades tropicales desatendidas, como la leishmaniasis y la enfermedad del sueño africana.
En su nuevo artículo, Wang y sus colaboradores han logrado resolver la pregunta científica que ha perdurado durante años. Demuestran que los parásitos que causan la leishmaniasis son vulnerables a través de un camino diferente para la biosíntesis de su ergosterol, conocido como la enzima CYP5122A1. Por lo tanto, los antifúngicos azólicos que atacan tanto la enzima CYP5122A1 como la tradicional CYP51 deberían ser mucho más eficaces en el tratamiento de la leishmaniasis.
Wang subraya que «los azoles no funcionan muy bien contra leishmania a menos que se trate de un azole que también inhibe la nueva vía, la CYP5122A1. Entonces, de repente, son mucho más activos contra leishmania. Ese es el principal descubrimiento de este estudio: hemos identificado el verdadero objetivo del medicamento en leishmania».
El laboratorio de Wang ha demostrado que el gen CYP5122A1 codifica una oxidasa de metilo C4 esteroide esencial en el parásito de leishmania, a través de una caracterización bioquímica extensa. «Esto implicó definir su función bioquímica: qué hace esta enzima en términos de biosíntesis de esteroles», indicó Wang.
Los investigadores están publicando trabajos de seguimiento basados en este nuevo avance en la comprensión de la vía de síntesis de esteroles en los parásitos. Aseguran que las compañías farmacéuticas y los investigadores deberían desarrollar terapias que apunten a la CYP5122A1, lo que debería resultar más eficaz para ayudar a las personas a sobrevivir a la leishmaniasis.
Wang concluyó: «Esto nos indica cómo deberíamos reutilizar estos antifúngicos azólicos existentes mediante la selección contra este nuevo objetivo. Aquellos que realmente inhiben este nuevo objetivo deberían tener una mejor oportunidad de funcionar contra la infección por leishmania».
Los coautores del estudio en la Universidad de Kansas incluyen a los estudiantes de doctorado Yiru Jin y Mei Feng, quienes actuaron como autores principales, y a Lingli Qin como coautor en el Departamento de Química Farmacéutica; así como a otros investigadores de la Universidad Tecnológica de Texas y de la Universidad Estatal de Ohio.
Este estudio fue apoyado en parte por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU., el Departamento de Defensa de EE. UU. y los Centros de Excelencia en Investigación Biomédica de la Universidad de Kansas.
