Un equipo de químicos de Scripps Research y la Universidad de Rice ha presentado un método innovador que simplifica la síntesis de piperidinas, un componente estructural clave en numerosos fármacos. Este trabajo, publicado en la revista Science, combina la oxidación biocatalítica de carbono-hidrógeno con el acoplamiento radical cruzado, ofreciendo un enfoque eficiente y rentable para la creación de moléculas complejas en tres dimensiones. Esta innovación podría acelerar el descubrimiento de medicamentos y mejorar la eficacia de la química medicinal.
Un avance en la química medicinal
Los químicos medicinales modernos enfrentan crecientes desafíos al intentar desarrollar moléculas complejas que aborden objetivos biológicos difíciles. Mientras que los métodos tradicionales para sintetizar moléculas planas y bidimensionales, como las piridinas, están bien establecidos, las estrategias para sus homólogos tridimensionales, como las piperidinas, han resultado ser mucho más esquivas.
Para cerrar esta brecha, el equipo introdujo un proceso en dos etapas para modificar las piperidinas, que son relevantes en muchos productos farmacéuticos. En la primera etapa, se utiliza la oxidación biocatalítica de carbono-hidrógeno, un método en el que las enzimas añaden selectivamente un grupo hidroxilo a sitios específicos en las moléculas de piperidina. Este proceso recuerda a una técnica química común llamada sustitución electrofílica aromática, que funciona para moléculas planas como las piridinas, pero aquí se aplica a una estructura tridimensional.
En la segunda etapa, estas piperidinas recién funcionalizadas se someten a un acoplamiento radical cruzado mediante electrocatalisis de níquel. Este enfoque forma nuevos enlaces carbono-carbono de manera eficiente al conectar diferentes fragmentos moleculares sin necesidad de pasos adicionales, como la adición de grupos protectores que resguardan partes de la molécula durante la síntesis o el uso de costosos catalizadores de metales preciosos como el paladio. Este proceso en dos pasos simplifica drásticamente la construcción de piperidinas complejas.
Según Hans Renata, coautor del estudio y profesor asociado de química en Rice, «hemos creado esencialmente un enfoque modular para simplificar la síntesis de piperidina, análogo a cómo el acoplamiento cruzado con paladio revolucionó la química de las piridinas hace décadas». Este avance representa una herramienta poderosa para desbloquear nuevos espacios moleculares en la búsqueda de medicamentos.
La investigación demostró la síntesis simplificada de numerosas piperidinas de alto valor utilizadas en productos naturales y farmacéuticos, incluyendo antagonistas de receptores neuroquinina, agentes anticancerígenos y antibióticos. Este enfoque ha reducido los procesos multietapa de 7-17 pasos a solo 2-5, mejorando drásticamente la eficiencia y los costos.
Este logro es significativo tanto para los químicos medicinales como para los de procesos. Al ofrecer una estrategia generalizable para acceder rápidamente a moléculas tridimensionales complejas, el método disminuye la dependencia de costosos metales preciosos como el paladio y simplifica rutas sintéticas que tradicionalmente resultaban desafiantes. Para el desarrollo farmacéutico, esto significa un acceso más rápido a medicamentos que salvan vidas, reducción de costos de producción y un enfoque sostenible para sintetizar candidatos a fármacos.
«Este trabajo demuestra el poder de combinar la transformación enzimática para la oxidación selectiva de carbono-hidrógeno y los acoplamientos modernos para desbloquear nuevos espacios moleculares en la búsqueda de medicamentos», afirmó Renata.
Yu Kawamata, otro coautor e investigador del Instituto en el Departamento de Química de Scripps Research, agregó: «Al combinar la oxidación biocatalítica y el acoplamiento radical, estamos habilitando el acceso a moléculas que antes se consideraban inaccesibles o prohibitivamente costosas».
Este método abre nuevas posibilidades para el diseño y la síntesis de fármacos, especialmente a medida que la industria se desplaza hacia arquitecturas moleculares tridimensionales para mejorar la especificidad y el rendimiento de los medicamentos. Los pacientes y los sistemas de salud también pueden beneficiarse de rutas más rápidas y eficientes hacia medicamentos críticos, lo que potencialmente reduce costos y aumenta el acceso a nuevas terapias.
