Las células son las unidades más pequeñas de la vida. Sin embargo, incluso dentro de un mismo tejido u órgano, no todas son idénticas. Durante la proliferación celular, surgen continuamente variaciones. Mientras que las mutaciones genéticas alteran la secuencia del ADN, los cambios epigenéticos influyen en la actividad de los genes.
La diversidad celular resultante presenta un doble filo: por un lado, la heterogeneidad favorece el desarrollo y la adaptación a situaciones de estrés; por otro, puede dar lugar a enfermedades como el cáncer o disminuir la eficacia de las terapias. Investigadores de la Universidad de Zúrich han desarrollado un método que permite rastrear en tiempo real, mediante microscopía, cómo se desarrollan las células y cómo surge la heterogeneidad celular a lo largo de varias generaciones.
Seguimiento en tiempo real del desarrollo de células cancerosas
Utilizando edición genética basada en CRISPR, los científicos unieron marcadores fluorescentes a dos proteínas: una para rastrear el proceso de replicación del ADN y otra para marcar el daño genético adquirido. «Esto nos permitió monitorizar cómo las células cancerosas responden a diferentes factores de estrés y cómo aumenta la heterogeneidad dentro de la población celular», explica Merula Stout, estudiante de doctorado en UZH y coautora del estudio publicado en Nature.
Los investigadores no solo realizaron mediciones en tiempo real bajo el microscopio, sino que también analizaron diversos indicadores, como la intensidad de diferentes señales de estrés en células hijas y nietas. Al superponer estas mediciones en la trayectoria de desarrollo observada, se demostró que las células hijas ya no se comportan de manera sincrónica tras la división celular si la célula madre fue expuesta al estrés. Se encontraron diferencias significativas, por ejemplo, en el inicio y la duración de la replicación del ADN, así como en la producción de proteínas que regulan el ciclo celular. Estas diferencias se mantuvieron en la siguiente generación celular, aumentando así la heterogeneidad en la población celular. Por tanto, el daño en el ADN y el estrés no solo tienen consecuencias a corto plazo, sino también efectos a largo plazo en la diversidad celular.
El seguimiento asistido por ordenador también proporcionó información directa sobre cómo se produce la poliploidia en las células. En este proceso, las células cancerosas obtienen múltiples copias del genoma, lo que a su vez incrementa la complejidad genética, permitiendo a las células adaptarse más rápidamente y desarrollar mecanismos de resistencia a los fármacos.
La combinación de mediciones en tiempo real y evaluaciones finales mostró que diferentes vías hacia la poliploidia tienen diferentes efectos sobre la estabilidad del genoma, influyendo así en la capacidad de las células. «Ahora tenemos una mejor comprensión de cómo se desarrollan las células con múltiples copias de su genoma. Potencialmente, nuestros hallazgos pueden ser utilizados para modular las formas en que ocurre la poliploidia y adaptar mejor las terapias», afirma el postdoctorado de UZH y coautor Andreas Panagopoulos.
Este estudio es el primero en mostrar en detalle cómo diferentes mecanismos influyen en la estabilidad genética a través de múltiples generaciones celulares y aumentan la heterogeneidad entre células individuales. El equipo de investigación, liderado por el profesor Matthias Altmeyer, tiene como objetivo seguir desarrollando y automatizando el método en colaboración con las plataformas tecnológicas de UZH.
Para cuestiones de investigación que se centran principalmente en el análisis de heterogeneidad compleja y de una sola célula, se requieren grandes cantidades de datos obtenidos en alta capacidad, y su análisis puede beneficiarse del apoyo de la inteligencia artificial. Es muy probable que, en este momento, solo estemos viendo la proverbial punta del iceberg.
