Investigadores de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) han desarrollado una nueva transformación catalítica que permite convertir epóxidos en oxetanos fluorados, una clase de moléculas farmacéuticas muy valoradas pero difíciles de sintetizar. Este avance podría abrir nuevas oportunidades en el descubrimiento de medicamentos, al facilitar el acceso a estructuras moleculares que durante años se habían considerado inalcanzables.
El equipo de investigación, liderado por el profesor asociado Koh Ming Joo del Departamento de Química de la NUS, junto con el profesor Eric Chan del Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de la misma universidad y el profesor Liu Peng de la Universidad de Pittsburgh, ha publicado sus hallazgos en la revista Nature Chemistry el 20 de febrero de 2025.
Los heterociclos de cuatro miembros, como los oxetanos y β-lactonas, son estructuras comunes en productos naturales y fármacos, con múltiples ejemplos documentados en estudios tanto sintéticos como biológicos. La introducción de flúor en las moléculas orgánicas a menudo confiere atributos deseables, lo que ha contribuido a resultados exitosos en el descubrimiento de fármacos.
Nueva metodología para la síntesis de oxetanos fluorados
El equipo de investigadores se apartó de la lógica de síntesis tradicional al diseñar una nueva estrategia que permite la inserción selectiva de una especie difluorocarbeno en la estructura de epóxidos de tres miembros, que están fácilmente disponibles. Este proceso se facilita mediante un catalizador de cobre económico, que estabiliza el difluorocarbeno generado a partir de un precursor de organofluorina comercialmente disponible.
El complejo de difluorocarbeno-cobre resultante coordina con el epóxido y desencadena una ruptura selectiva del anillo y ciclene, produciendo el deseado producto α,α-difluoro-oxetano a través de un intermedio metalocíclico. Estudios computacionales realizados por el grupo del profesor Liu proporcionaron información sobre el nuevo modo de reactividad y su mecanismo subyacente. Adicionalmente, estudios sobre lipofilia y estabilidad metabólica realizados por el equipo del profesor Chan respaldaron el potencial de estos oxetanos fluorados como estructuras clave en el desarrollo de fármacos.
Para demostrar la utilidad práctica de su método, los investigadores sintetizaron con éxito análogos que contienen flúor de oxetanos, β-lactonas y farmacóforos carbonílicos comúnmente encontrados en una variedad de compuestos biológicamente activos. Los mapas de potencial electrostático computados de oxetano isostérico, α,α-difluoro-oxetano y β-lactona indicaron además el potencial de estos compuestos para servir como análogos entre sí.
El profesor asociado Koh destacó la importancia de esta innovación, señalando: «Al inventar una ruta fiable hacia los oxetanos que contienen flúor, podemos ahora incorporar estos motivos en el diseño de nuevos terapéuticos de pequeñas moléculas. Esto abre oportunidades emocionantes para desarrollar nuevos medicamentos que podrían tratar enfermedades previamente incurables». Actualmente, los estudios continúan para investigar las propiedades biológicas de estos nuevos análogos de fármacos y extender la metodología a otras clases de compuestos heterocíclicos similares a fármacos.
Más información:
Tong-De Tan et al, Catalytic difluorocarbene insertion enables access to fluorinated oxetane isosteres, Nature Chemistry (2025). DOI: 10.1038/s41557-024-01730-7
