Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs, por sus siglas en inglés) son fundamentales en la regulación de funciones esenciales del organismo humano, como el gusto, el dolor o la respuesta al estrés. Investigadores de la Universidad de Basilea han desvelado el mecanismo fundamental que rige el funcionamiento de estos receptores, mediante una innovadora metodología que recuerda al sistema de posicionamiento global (GPS) utilizado en satélites. Los hallazgos, publicados recientemente en la revista Science, ofrecen nuevas perspectivas para el diseño de fármacos más eficaces.
Los GPCRs, situados en la membrana celular, son responsables de la transmisión de señales desde el exterior hacia el interior de la célula. Su diversidad y su papel crucial en el organismo los convierten en objetivos de numerosos medicamentos, desde analgésicos y fármacos para el corazón, hasta la inyección de semaglutida para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. De hecho, alrededor de un tercio de todos los medicamentos aprobados actúan sobre los GPCRs.
Método de resonancia magnética nuclear para descubrir la función de los receptores
A pesar de su importancia, el funcionamiento de estos receptores había permanecido en gran medida en la oscuridad. «Sabíamos poco sobre cómo los GPCRs transmiten la información de los diversos ligandos», explica el Dr. Fengjie Wu, investigador en el Biozentrum. «Desarrollamos un novedoso método de resonancia magnética nuclear (NMR) tipo GPS que nos permite observar cómo se mueve el receptor».
Comprender en detalle la función de los GPCRs es esencial para el desarrollo de medicamentos más efectivos y con menos efectos secundarios. En su estudio, los investigadores se centraron en el receptor β1-adrenérgico, un GPCR clave en el sistema cardiovascular y que es el blanco de los beta-bloqueantes, utilizados para tratar la hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Gracias a la tecnología GPS NMR, los científicos determinaron con precisión la posición de aproximadamente un centenar de sitios dentro de este receptor, permitiendo monitorizar sus movimientos durante la activación.
Los resultados revelan que el receptor no simplemente cambia entre estados estáticos de «apagado» y «encendido». En cambio, se encuentra en un equilibrio conformacional dinámico entre estados inactivos, preactivos y activos. La unión de agonistas, como el fármaco isoprenalina, desplaza el receptor hacia el estado activo, mientras que los beta-bloqueantes lo mantienen mayormente en el estado inactivo.
«Finalmente podemos afirmar con confianza cómo el receptor transita entre sus estados funcionales», aclara Wu. «Incluso hemos podido definir un microinterruptor central altamente conservado que controla estos estados». Los investigadores también descubrieron que la salida de señalización del receptor puede ajustarse mediante modificaciones atómicas muy pequeñas. «Para realmente entender cómo funcionan estos receptores, es esencial descender al nivel atómico y observar los movimientos en respuesta a perturbaciones», añade Wu.
Con la aplicación de la resonancia magnética nuclear, los científicos logran conectar las estructuras estáticas de los GPCRs con su función dinámica. Por primera vez, han podido seguir en detalle cómo se mueve el receptor durante su activación. «Después de 20 años de esfuerzos, finalmente podemos observar detalles muy finos de los movimientos del receptor», apunta el Prof. Stephan Grzesiek. Wu concluye: «Con estas observaciones, ahora entendemos el mecanismo básico de cómo la unión del fármaco regula el receptor. Este conocimiento puede servir de guía para diseñar fármacos con los resultados deseados».
