Investigadores del grupo de Bakkers en el Instituto Hubrecht han logrado reparar corazones dañados de ratones utilizando una proteína de pez cebra. Este avance se centra en la proteína Hmga1, que desempeña un papel crucial en la regeneración del corazón en los peces cebra. En los ratones, esta proteína pudo restaurar la función cardíaca activando genes de reparación inactivos sin causar efectos secundarios, como el agrandamiento del corazón. Este estudio, respaldado por la Fundación Holandesa del Corazón y la Fundación Hartekind, representa un paso importante hacia terapias regenerativas que podrían prevenir la insuficiencia cardíaca. Los hallazgos fueron publicados en Nature Cardiovascular Research el 2 de enero de 2025.
La capacidad regenerativa del pez cebra
Tras un infarto, el corazón humano pierde millones de células musculares que no pueden regenerarse, lo que a menudo desemboca en insuficiencia cardíaca, una condición en la que el corazón tiene dificultades para bombear sangre de manera eficaz. A diferencia de los humanos, los peces cebra tienen la capacidad de generar nuevas células musculares cardíacas: son capaces de restaurar completamente su función en un plazo de 60 días. «No comprendemos por qué algunas especies pueden regenerar sus corazones tras una lesión mientras que otras no», explica Jeroen Bakkers, líder del estudio. «Al estudiar el pez cebra y compararlo con otras especies, podemos desentrañar los mecanismos de la regeneración cardíaca. Esto podría eventualmente conducir a terapias para prevenir la insuficiencia cardíaca en humanos.»
Identificación de la proteína reparadora
El equipo de investigación identificó una proteína que permite la reparación del corazón en los peces cebra. «Comparamos el corazón del pez cebra con el de los ratones, que, al igual que el corazón humano, no puede regenerarse», dice Dennis de Bakker, primer autor del estudio. «Examinamos la actividad de los genes en las partes dañadas y sanas del corazón». Los hallazgos revelaron que el gen de la proteína Hmga1 está activo durante la regeneración cardíaca en peces cebra, pero no en ratones. Esto demostró que Hmga1 desempeña un papel clave en la reparación del corazón. Típicamente, la proteína Hmga1 es importante durante el desarrollo embrionario, cuando las células necesitan crecer considerablemente. Sin embargo, en las células adultas, el gen de esta proteína está apagado.
Eliminando obstáculos moleculares
Los investigadores indagaron en el funcionamiento de la proteína Hmga1. «Descubrimos que Hmga1 elimina ‘obstáculos’ moleculares en la cromatina», explica Mara Bouwman, co-primer autor. La cromatina es la estructura que empaqueta el ADN. Cuando está compacta, los genes permanecen inactivos. Cuando se descompacta, los genes pueden activarse nuevamente. «Hmga1 despeja el camino, por así decirlo, permitiendo que los genes inactivos vuelvan a la acción», añade.
Aplicaciones en mamíferos
Para probar si la proteína actúa de forma similar en mamíferos, los investigadores la aplicaron localmente en corazones de ratones dañados. «Los resultados fueron notables: la proteína Hmga1 estimuló a las células musculares del corazón a dividirse y crecer, mejorando significativamente la función cardíaca», afirma Bakkers. Sorprendentemente, la división celular ocurrió solo en la zona dañada, donde era necesaria la reparación. «No hubo efectos adversos, como un crecimiento excesivo o un agrandamiento del corazón. Tampoco observamos división celular en el tejido cardíaco sano», subraya Bouwman. «Esto sugiere que el daño en sí envía una señal para activar el proceso.»
El equipo comparó luego la actividad del gen Hmga1 en peces cebra, ratones y humanos. En los corazones humanos, al igual que en los ratones adultos, la proteína Hmga1 no se produce tras un infarto. Sin embargo, el gen de Hmga1 está presente en humanos y es activo durante el desarrollo embrionario. «Esto proporciona una base para terapias génicas que podrían desbloquear el potencial regenerativo del corazón en humanos», explica Bakkers.
Perspectivas futuras
Estos hallazgos abren la puerta a terapias regenerativas seguras y específicas, aunque aún queda mucho trabajo por hacer. «Necesitamos refinar y probar la terapia más antes de que pueda llevarse a la clínica», señala Bakkers. «El siguiente paso es comprobar si la proteína también funciona en células musculares cardíacas humanas en cultivo. Estamos colaborando con el UMC Utrecht para esto, y en 2025 comenzará el programa Summit (DRIVE-RM) para explorar más a fondo la regeneración cardíaca.»
La investigación unió a científicos del Instituto Hubrecht y otras instituciones. Se llevó a cabo como parte del consorcio OUTREACH y fue financiada por la Fundación Holandesa del Corazón y la Fundación Hartekind. OUTREACH es una colaboración entre institutos de investigación y hospitales académicos involucrados en el tratamiento de pacientes con defectos cardíacos congénitos en los Países Bajos. «Normalmente, nuestro grupo se centra solo en el pez cebra», dice Bouwman. «Pero para entender cómo podrían aplicarse nuestros hallazgos a los mamíferos, colaboramos con el grupo de Van Rooij y el grupo de Christoffels (Amsterdam UMC), expertos en la investigación con ratones. Gracias al Single Cell Core del Instituto Hubrecht, pudimos estudiar la regeneración cardíaca a un nivel detallado.»
«Estamos muy agradecidos por haber podido establecer estas colaboraciones», continúa Bouwman. «Nos permite traducir descubrimientos del pez cebra a los ratones y, con suerte, eventualmente a los humanos. Estamos aprendiendo mucho del pez cebra y su notable capacidad para regenerar su corazón.»
